诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

如何激发高职生学习内生动力******

　　随着社会的不断发展，未来社会对于人才的要求越来越高，因此，步入社会的人才需要具备持续学习的能力，而持续学习的能力与学生自身的学习态度是分不开的。高职学生是未来企业的主力军，是“创造大国”和“中国智造”的建设者。研究高职学生学习态度不仅关乎高职学生自身的学习与生活状况，还会影响到我国高等教育人才综合素质的提高。教育部2021年全国教育事业发展统计公报显示，本科层次职业学校32所，在校生12.93万人。高职（专科）学校1486所，在校生1590.10万人。如此庞大的学生数量，需要教育部门与教育工作者和社会各界共同努力，激发他们学习的内生动力，在社会上激发出强大的学习力，提升高技能人才的综合素养，为经济社会发展作出更大贡献。

　　近期，一些学者的实证研究及我们的调查研究均发现，目前高职学生存在学习态度消极的现象，对职业教育相关政策及未来发展趋势了解不够深入，在一定程度上影响了高职学生的学习行为，主要表现为没有形成良好的学习习惯、自主学习能力有待提高、学习内在动力不足等，对人才培养质量造成消极影响，长此以往会影响职业教育的健康、长远发展。高职学生学习态度与学习行为受到多方面因素影响，需要多方协同努力。

　　教师要帮助高职学生养成良好学习习惯、提升内在动力。

　　首先，高职学生只有意识到学习习惯在成长过程中的巨大价值，才能从内心认同良好学习习惯的重要性。学习习惯是促使学生按计划、讲效率、动脑筋的一个自主行为，学习习惯与学习目的之间存在着某种关系，这就是自学的习惯。高职学生在自学的实践中，如果能体会到自身的价值和潜能，提升自学能力和自我内驱力，便可由从教师领路逐渐过渡为独立行走，真正做到自主学习，养成终身学习的良好习惯。高职学生的思想状态和人生目标处于相对上升期，学习习惯的培养涉及教师、学生和家长等多方面因素，需要学校家庭等共同引导和推动。

　　其次，教师要循循善诱，使学生培养良好学习习惯的意识内化于心。对学生的教育不能再聚焦于传统式的说教和灌输，而是要讲究方式方法。为了使高职学生能更好地接受和吸收知识，教师在教学过程中可以选择一些比较接近学生实际生活的例子，引起学生兴趣。此外，教师还可以将学习习惯的重要性进行量化展示，以直观的数据增强说服力，使学生认识到拥有良好的学习习惯是现代人必备的重要素养。很多高职生缺少对职业生涯的科学规划，在学习过程中存在盲目性。一方面，教师应多与学生进行沟通，知晓学生心理、思想；另一方面，教师应引导学生尽快确立发展方向，从自身专业入手，给学生普及专业未来的发展可能性。要让学生知道人生并不是一成不变的，可以从自身出发，逐渐积累和学习，当自身积累达到一定程度时，未来的道路就会逐渐清晰。教师应该不断向学生传播积极的学习理念并以身示范，让他们在求学生涯中逐渐形成自己的规划，并付诸行动。

　　学校要明确学校办学理念及定位。

　　高职院校肩负着为国家培养高素质技术技能人才的重任。首先，高职院校应该明确自己的办学理念及定位，明确高职院校培养目标和标准，加强创新型、应用型、技能型人才培养，实施知识更新工程、技能提升行动，努力为社会培养所需人才。其次，高职院校应该结合区域经济社会发展需要和产业行业对人才的需求，在课程设置方面和产业行业岗位相适应、相衔接，力促教育链、人才链、产业链、创新链有机衔接，为企业定向培养专业人才，与当地经济发展密切结合，服务区域经济社会发展。

　　对于职业教育的发展，不仅需要国家从外部给予政策支撑，更应从高职院校内部提高人才培养质量，尤其要加强内涵建设，把学校的重心放在提升办学质量上，在影响人才培养质量的关键要素上下功夫。在教学实践过程中，高职院校应该针对各个专业制定相应的教学大纲，并及时更新教学标准，将新的技术和工艺及时纳入教学内容。在部分实训技能的考核上，高职院校既要注重考查学生对理论知识的掌握程度，也要注重考查学生技能的运用能力。要在日常教学中加强实际操作，积极推行跟岗和顶岗等实习方式。学校要与企业同样重视毕业生的岗前培训。高职院校要鼓励学生打破传统被动接受的学习模式，以能力提升为首要目标进行学习，尤其是要在学习中提升创新实践能力。高职院校只有率先作出政策性方向性的改变，高职学生真正动手实践的机会才会增加，优秀高职学生才会有更多机会脱颖而出。

　　“双师型”教师队伍建设是职业教育的显性特征，也是提升高职生培养质量的关键。但当前“双师型”队伍建设中仍存在教师缺乏企业学习、实践经历，繁重的教学任务使实训要求难以落实，具有企业实际工作经验的教师聘用数量较少等问题。针对“双师型”队伍建设中的问题，要进一步完善和规范认定流程，加强“双师型”教师队伍的培训，针对教师评价方面存在的问题，建立多利益主体参与的教师评价模式。日前，教育部办公厅发布了职业教育“双师型”教师认定试行标准，并对各地开展“双师型”教师认定工作提出了一系列规范要求。此次国家认定标准的实施以及相应形成全国性的“双师型”教师认定制度，对于健全职业教育教师标准体系、加快职业教育“双师型”教师队伍的高质量发展具有十分重要的指导意义。“双师型”教师素质能力结构包括四个方面，首先是政治素质和师德素养，其次是教育性、职业性、专业性三个方面的业务素质和能力。这是建立职业教育“双师型”教师标准的学理依据，也是“双师型”教师队伍和个体开展培养培训、评价考核、专业发展等的分析框架和行动指南。“双师”型教师的教学，是高职生养成良好学习习惯、激发内在动力的触媒。

　　政府要积极营造高等职业教育发展良好的外部环境。

　　首先，要破除传统观念的束缚，大力宣传职业教育，提高职业教育的社会认可度，帮助高职学生对职业教育形成正确的认知和积极认可。其次，要营造良好的用人环境。大力推进企业、事业单位用人机制改革，建立科学合理的人才激励机制。切实改善高职毕业生的福利保障。最后，要加快职业教育招生制度和学位制度改革。一是建立健全高等职业教育招生制度，加快建立以“文化素养+职业技能”为考核内容的职教高考制度，鼓励高职院校单独开展招生试点工作，给高职院校更多的招生自主权，并可以直接选拔和招收部分优秀的学生继续深造。二是教育相关部门要对本科层次高等职业教育的专业学位进行分门别类、明晰层次关系并完善学位授予的资格认证工作，进一步摸索建立职业本科大学的硕士学位制度。

　　（作者：孙冰红，系西安汽车职业大学党委书记；严娜娜，单位系陕西师范大学教育学部）